ЭНЦЕФАЛИТ КЛЕЩЕВОЙ

Клещевой энцефалит

Клещевой энцефалит (КЭ, весенне-летний клещевой менингоэнцефалит) — это вирусная инфекция центральной нервной системы (головного и спинного мозга), распространяемая крошечными кровососущими паразитами, называемыми клещами.

Клещевой энцефалит может вызвать:

(воспаление мозга); (воспаление оболочек, окружающих головной и спинной мозг);
• другие серьезные проблемы с нервной системой.

Существует три основных типа клещевого энцефалита:

• Западноевропейский — встречается в лесных районах центральной, восточной и северной Европы, в том числе в Австрии, Боснии и Герцеговине, Хорватии, Эстонии, Латвии, Чехии, Словакии, Германии, Венгрии, Македонии, Черногории, Польше, Сербии, Словении, Швейцарии, России и Украине.
• Дальневосточный — встречается на востоке России весной и летом и в некоторых странах Восточной Азии, особенно в лесных районах Китая и Японии.
• Сибирский — встречающийся в Сибири.

Географическое распространение

В настоящее время энцефалит клещевой распространен на обширных территориях Европы и Азии. В Советском Союзе заболевания регистрируют в РСФСР, Белоруссии, на Украине, в Латвии, Литве, Эстонии, Казахстане и Киргизии. В РСФСР очаги энцефалита клещевого обнаружены в Приморском, Хабаровском, Красноярском и Алтайском краях, в Томской, Омской, Новосибирской, Кемеровской, Пермской, Свердловской, Архангельской, Ленинградской, Смоленской, Калининской, Вологодской, Кировской и Ярославской областях, в Удмуртской, Татарской и Карельской АССР. Наибольшее число заболеваний отмечается в Западной Сибири и на Урале. На долю этих регионов приходится большинство случаев энцефалита клещевого, регистрируемых в РСФСР. За пределами СССР клещевой энцефалит регистрируют во многих странах Европы. Имеются данные о выявлении природных очагов энцефалита клещевого в Монголии. Случаи заболевания энцефалита клещевого наблюдали в северных провинциях Китая. Сообщалось также о выявлении энцефалита клещевого на территории КНДР.

Возбудителем энцефалита клещевого является PH К-со держащий вирус, принадлежащий к роду Flavivirus, семейства Togaviridae. Вирус энцефалита клещевого содержит однонитевую, линейную, инфекционную РНК с относительным молекулярным весом (массой) около 4 X 10 6 . Вирион имеет сферическую форму, диаметр около 50 нм, содержит нуклеокапсид диаметром 25—35 нм с икосаэдральной симметрией. Он окружен липопротеидной оболочкой, покрытой гликопротеидными отростками размером 5—10 нм. С этими отростками связана гемагглютинирующая активность вируса. Описаны три вирусных белка: гликозилированный оболочечный с молекулярным весом 53 —63 X 10 3 , нуклеокапсидный с молекулярным весом 1,35 X 10 3 и минорный с мол. весом 7,7-8,5 X 10 3 .

Вирус чувствителен к эфиру и дезоксихолату. Под влиянием 5% раствора лизола или 5% раствора трихлоруксусной кислоты вирус погибает. Формалин инактивирует инфекциозность вируса и не влияет на иммуногенность вирусного белка. Действие формалина усиливается при повышении температуры. Бета-пропиолактон полностью инактивирует инфекциозность, но не влияет на гемагглютинирующую или комплементсвязывающую способность вируса, что используют при приготовлении диагностических препаратов. Вирус энцефалита клещевого легко инактивируется при высоких температурах; в суспензии мозговой ткани при t° 37° он погибает через 48 часов, при t° 60° — через 10 минут, при t° 100° — через 2 минут. В коровьем молоке при t° 4° вирус сохраняется без снижения инфекционного титра 2 недели, а в сметане или масле обнаруживается до 2 месяцев. Длительно сохраняется в 50% растворе глицерина (pH 7,2) или в лиофилизированном состоянии.

In vitro агглютинирует эритроциты барана (при pH 6,4—6,9), новорожденных цыплят (при pH 6,1 — 7,0) и гуся (при pH 6,5—7,0). Размножается, как правило, без цитопатического эффекта в первичных и перевиваемых культурах клеток различного происхождения. Разрушает in vitro клетки почечного эпителия свиней. Под слоем агарового покрытия образуются негативные колонии. В культуральной жидкости накапливаются термостабильные гемагглютинины.

К вирусу энцефалита клещевого чувствительны новорожденные и взрослые белые мыши, сосунки белых крыс, ежи, хомяки, поросята, козы, обезьяны и т. д. Мыши заболевают при заражении в мозг, под кожу, в брюшную полость и через рот. Вирус вызывает хроническую инфекцию в культуре клеток и у экспериментальных животных. Подавление иммунного ответа хозяина способствует развитию вирусной персистенции в центральной нервной системе.

На основании изучения антигенной структуры вируса энцефалита клещевого выделяют западный и восточный варианты. Зоны распространения этих вариантов совпадают с ареалами их переносчиков— Ixodes ricinus и Ixodes persulcatus (см. Иксодовые клещи). Варианты вируса энцефалита клещевого называют также рицинусным и персулькатусным.

В. И. Вотяков, И. И. Протас,В. М. Жданов (1978) считают, что антигенные варианты вируса клещевого энцефалита являются возбудителями двух разных нозогеографических форм заболевания — западной и восточной.

Существуют вирусы, антигенно родственные вирусу энцефалита клещевого и образующие вместе с ним комплекс (группу) в составе рода Flavivirus. К этой антигенной группе принадлежат вирусы шотландского энцефалита (см.), омской геморрагической лихорадки (см.), Кьясанурского леса болезни (см.), Повассан, Негиши и Лангат (см. Тогавирусы).

Что такое эндемичный регион?

Это территория, где риск инфицироваться вирусом клещевого энцефалита очень велик, потому что большинство клещей являются его носителями. Из всех случаев клещевого энцефалита в России примерно 70% встречаются в Сибири и на Урале. Список опасных по клещевому энцефалиту регионов России обновляется ежегодно. Посмотреть, насколько опасен тот или иной район, можно на сайте Роспотребнадзора.

Перед поездкой на эндемичные территории, например, на Алтай или Байкал, да даже в Ленинградскую область, стоит озаботиться вопросом вакцинации, с учетом того, что защита формируется только после введения второй дозы вакцины, ориентировочно через 10-14 дней.

Если поездка срочная и сроки поджимают, то можно пройти вакцинацию по экстренной схеме — две дозы с интервалом в две недели. И уже через 14 дней от второго введения вы будете максимально защищены от этой опасной болезни.

Если вы не привиты, и при посещении опасного района произошло присасывание клеща, вам требуется срочное введение специфического иммуноглобулина для того, чтобы предотвратить развитие болезни. Необходимость введения иммуноглобулина определяет врач, для этого нужно обращаться в городские кабинеты профилактики клещевого энцефалита. Вы также можете получить экспертную помощь в лечении инфекционного заболевания в клинике H-Clinic.

Кажется, с энцефалитом разобрались, следующая по узнаваемости болезнь, связанная с клещами — Лайм-боррелиоз или болезнь Лайма. Хотя, на самом деле, среди клещевых инфекций боррелиоз является самым распространенным.

Патогенез

Вирус распространяется гематогенным путем, но в центральной нервной системе может проникать и перинев-рально. Наблюдающиеся деструктивные поражения нейронов являются не только следствием прямого действия вируса, но и результатом сосудисто-мезенхимной реакции. Патогенез при хроническом прогредиентном течении болезни, для которого характерно нарастание симптомов поражения центральной нервной системы, изучен недостаточно. Достоверно установлена роль длительной персистенции вируса в центральной нервной системе и ее значение (в сочетании с наследственной и иммунной недостаточностью) в развитии хронической формы болезни.

Патологическая анатомия клещевого энцефалита человека описана И. А. Робинзон, Ю. С. Сергеевой (1939) и И. С. Глазуновым (1940). Наиболее выраженные и характерные для энцефалита клещевого нарушения выявляются в центральной нервной системе. Обнаруживаются резкий отек и утолщение мягкой оболочки спинного и головного мозга, полнокровие сосудов и инфильтрация ткани лимфоидными клетками. Ткань мозга поражается диффузно. В ней отмечается выраженная сосудисто-мезенхимальная реакция; обнаруживаются множественные массивные периваскулярные инфильтраты. При этом рано появляется пролиферативный компонент воспалительной реакции, выявляются резкий отек ткани головного мозга, выраженные нарушения ликвородинамики и гемодинамики. Нейротропность вируса энцефалита клещевого обусловливает первичное поражение двигательных нейронов спинного и головного мозга с последующей нейронофагией (см.). Одновременно обнаруживаются разрастания клеток микроглии, подвергающейся дегенеративным изменениям, а затем пролиферация и гипертрофия астроглии с формированием глиальных рубцов. Наиболее выраженные изменения наблюдаются в передних рогах шейных сегментов спинного мозга, в ядрах двигательных черепно-мозговых нервов и ядрах ретикулярной формации.

Морфологические изменения выявляются также в других органах и тканях. Отмечается полнокровие внутренних органов, обнаруживаются мелкие кровоизлияния в эндокарде и эпикарде, плевре, на слизистой оболочке желудка и кишечника, а также гиперплазия и полнокровие селезенки, дистрофические изменения печени.

Иммунитет у лиц, перенесших энцефалит клещевой, в большинстве случаев стойкий. Повторных заболеваний, как правило, не наблюдается. Индивидуальная недостаточность иммунной системы может привести к развитию хронического течения болезни.

Основные меры профилактики клещевого энцефалита

Главная задача профилактических мер — не допустить присасывания клещей, а если такое случилось — удалить их как можно раньше, чтобы снизить вероятность заражения.

Специализированная одежда

Вашу обычную одежду можно превратить в «защитную». Для этого:

• Выбирайте максимально закрытую одежду: нужно закрывать шею, голову, подмышки. Заправляйте рубашки в брюки, запястья плотно обхватывайте манжетами.
• Надевайте светлые вещи. На светлой одежде проще обнаружить клеща.
• Надевайте закрытую обувь. Она должна быть высокой (чтобы прикрывала лодыжки). Брюки заправляйте в сапоги.
• Обязательно надевайте головной убор.

Дополнительные меры защиты

Уберечься от клещей помогут такие меры предосторожности:

• Перед прогулкой обрабатывайте одежду и открытые части тела специальными препаратами против клещей. Важно обработать рукава, воротник — чтобы клещи не пробрались через края одежды.
• Избегайте высокой травы, старайтесь не ходить по краям тропинок — держитесь ближе к середине дороги.
• Во время прогулки каждые 30–60 минут внимательно осматривайте себя и своих спутников. Особенно внимательно нужно осматривать участки тела с нежной кожей — шею, паховые области, голову, зону под мышками. После возвращения домой сразу проверьте всю одежду, еще раз осмотрите тело.
• Одежду постирайте в горячей воде. Это поможет уберечься от личиночных форм клещей — они очень мелкие, их можно не увидеть невооруженным глазом.

Профилактика — что нужно, чтоб не подхватить заболевание

Перенесенный КЭ приводит к появлению стойкого иммунитета. Такой же эффект возникает после иммунизации. Вакцина защищает только от этой инфекции, поэтому возможна передача других заболеваний через укусы клещей.

Прививки рекомендуется сделать лицам, проживающим в очагах, потенциально опасных по клещевому энцефалиту. В России к таким регионам относятся Сибирь и Дальний Восток.

Существует два варианта вакцинации — плановая и экстренная.

Как протекает в раннем возрасте клещевой энцефалит, симптомы и лечение у детей рекомендуется обсудить с педиатром. Опасность исходит не только от вирусной инфекции. Препараты для иммунизации против клещевого энцефалита имеют много противопоказаний, вызывают побочные эффекты. Возможно развитие поствакцинальных осложнений.

В предупреждении заболевания у взрослых и детей важная роль принадлежит использованию защитных костюмов, обработкам верхней одежды акарицидами. На открытые участки тела можно наносить только репелленты (отпугивающие средства). Жителям лесной зоны следует регулярно осматривать одежду и кожу после выходов в места, где есть клещи.

Заключение

Кровососущие членистоногие переносят многие опасные вирусные и бактериальные заболевания. Инфекция не обязательно передается человеку после каждого укуса эктопаразита. В любом случае нужна защита от летающих или ползающих кровососов, чтобы потом не расплачиваться здоровьем или жизнью за беспечность.

Эксперты и специалисты объясняют, как правильно удалять и дезинфицировать место укуса. Это поможет предупредить воспаление и нагноение. Избежать заражения таким способом не удастся, так как вирус КЭ проникает с первыми частичками слюны. Если через некоторое время возникли лихорадка и головные боли, то следует обратиться в инфекционное отделение больницы.

Биолог по образованию! Более 5 лет работает в сфере дезинфекции — специалист по уничтожению грызунов и насекомых!

Как не заразиться? Профилактика клещевого энцефалита

Профилактику клещевого энцефалита делят на общую и специфическую. Общая профилактика заключается в индивидуальной защите от клещей. Для этого используют специальную одежду, маски, репелленты (средства, отпугивающие клещей). Особенно важным является осмотр людей после прогулок в лесах, парковых зонах, и максимально быстрое удаление клеща с тела человека, так как время высасывания крови влияет на количество возбудителя в крови и на тяжесть течения заболевания. Также в эндемических регионах следует избегать употребления некипяченого молока.

Самым эффективным и надежным методом является специфическая профилактика. Для этого используют вакцинацию, которая показана при клещевом энцефалите группам риска.

Но согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в районах, где заболевание является очень эндемическим (то есть, когда средний показатель заболеваемости от проведённой вакцинации составляет ± 5 случаев на 100 000 человек в год), подразумевая, что существует высокий индивидуальный риск заражения, необходимо проводить вакцинацию для всех возрастов и групп, включая детей.

В тех случаях, когда заболеваемость и распространённость заболевания умеренная или низкая (то есть среднегодовая величина в течение пятилетнего периода составляет менее 5 случаев на 100 000 населения) или ограничена конкретными географическими местоположениями, определёнными мероприятиями на открытом воздухе, иммунизация должна ориентироваться на отдельных лиц, в большинстве случаев на когорты, которые подвержены высокому риску инфицирования.

Людям, которые путешествуют из неэндемичных районов в эндемичные, нужно также проводить вакцинацию, если посещения эндемичных районов будут включать обширные мероприятия на открытом воздухе.

Для проведения специфической профилактики существует несколько видов вакцин.

Западно-европейские вакцины

В Западной Европе две вакцины доступны как для взрослых, так и для педиатрических рецептур («Энцепур взрослый», «Энцепур детский» — Германия; «ФСМЕ-ИММУН ИНЖЕКТ» – Австрия). Несмотря на то, что в основе этих вакцин находится европейский (западный) подтип вируса, иммунная система вырабатывает антитела против всех подтипов вируса клещевого энцефалита. В составе этих вакцин содержится взвесь очищенного вируса, который инактивирован с помощью формальдегида. Все эти вакцины обеспечивают безопасную и надёжную защиту.

По указаниям ВОЗ, за пределами стран или районов, подверженных риску, вакцины клещевого энцефалита могут не лицензироваться и должны быть получены по специальному запросу.

Российские вакцины

Инактивированные вакцины клещевого энцефалита (культуральная очищенная сухая концентрированная, «Клещ–Э–Вак», «Энцевир Нео» детский, «Энцевир»), произведённые в Российской Федерации, основаны на дальневосточном подтипе вируса и размножены в первичных клетках куриного эмбриона.

Применение вакцин у детей до 1 года рекомендовано только при высокой опасности инфицирования клещевым энцефалитом.

Побочные эффекты вакцин

Что касается побочных эффектов, то западноевропейские вакцины редко характеризуются побочными реакциями, иногда появляется кратковременное покраснение и боль в месте инъекции не более чем в 45% случаев и лихорадкой с температурой выше 38°C менее чем в 5-6%. Однако ни одна из этих реакций не является опасной для жизни или серьёзной.

Сообщается, что и российские вакцины умеренно-реактогенны и не вызывают серьёзных побочных реакций. Вакцины, которые относительно часто вызывали высокую температуру и аллергические реакции, в особенности у детей, были изъяты из производства.

Диагностика и профилактика

Главная опасность клещевого энцефалита заключается в том, что для него не существует специфического лечения. Терапия, как и при любых других вирусных заболеваниях, направлена на борьбу с внешними проявлениями болезни и активацию противовирусного иммунитета, а дальше организм должен сам справляться с инфекцией. Вирус опасен и тем, что может вызывать развитие хронической формы болезни, последствием которой могут быть параличи и инвалидность. По этой причине важнейшим делом является разработка методов диагностики и профилактики этого заболевания.

В клинической диагностике вируса клещевого энцефалита наиболее распространены серологические методы, с помощью которых в крови пациента определяют наличие антител – ​специфических защитных белков, или вирусных частиц, а также молекулярно-биологические, основанные преимущественно на методе полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей диагностировать даже ничтожные количества патогена.

Наиболее эффективными мерами профилактики при посещении районов, где велика встреча с зараженными клещами, служит, во‑первых, комплекс защитных мер по предотвращению укусов клещей, включая защитную одежду и химические препараты, отпугивающие (репелленты) либо убивающие (акарициды) этих членистоногих. Во-вторых, вакцинация, которая на сегодняшний день является единственным действенным методом против клещевого энцефалита.

Так, среди пациентов с клещевым энцефалитом, поступивших в эпидемиологический сезон 2017—2018 гг. в Городскую инфекционную клиническую больницу № 1 (Новосибирск), все больные с тяжелой формой течения болезни оказались невакцинированными.

Первая вакцина против клещевого энцефалита была разработана в СССР и представляла собой инактивированную формальдегидом суспензию мозгов мышей, зараженных вирусом штамма Софьин. В 1939 г. ее клинические испытания были успешно завешены. С 1958 г. модифицированный вариант этой вакцины стали применять во всех регионах, где встречался клещевой энцефалит. К концу 1980-х гг. была создана вакцина на основе инактивированного высокоочищенного концентрированного вируса, наработанного на клеточных культурах. Сейчас в РФ производятся три вакцины, в том числе варианты для детей, начиная с раннего возраста.

СОБАКИ ТОЖЕ БОЛЕЮТ Собаки часто инфицируются вирусом клещевого энцефалита. К примеру, доля собак, в крови которых циркулируют антитела против клещевого энцефалита, в Германии и Финляндии достигает 40 % и выше (Dobler et al., 2019). Основным переносчиком в этом случае считают лугового клеща.
При этом у большинства собак выраженные клинические признаки болезни не развиваются. Однако если они все же появляются, то в 16–50 % случаев наблюдается летальный исход уже в течение первой недели болезни. Чаще всего встречается острая форма, заканчивающаяся полной ремиссией за одну-две недели; реже – ​длительное течение болезни: такие животные потом часто страдают от пареза, атрофии мышц, эпилептических припадков или слепоты.
Клещевой энцефалит описан в основном у взрослых собак средних и крупных пород, таких как ротвейлеры и хаски, но нет данных, которые позволяли бы заранее оценить предрасположенность животного к этой инфекции. Специфического метода лечения клещевого энцефалита у собак также не существует, как и лицензированной профилактической вакцины. Но известно, что в ответ на введение «человеческой» вакцины у них вырабатываются специфические антитела.
Важной профилактической мерой служит защита собак от иксодовых клещей (которые, также служат переносчиками опасных для этих животных возбудителей клещевого боррелиоза и, особенно, пироплазмоза), заключающаяся в основном в регулярной акарицидной обработке и немедленном удалении всех обнаруженных клещей

Все российские вакцины, созданные на основе высокопатогенного дальневосточного субтипа возбудителя, надежно защищают от заражения либо способствуют более легкому течению болезни. Две европейские вакцины, которые производятся в Австрии и Германии, изготавливаются на основе инактивированного вируса европейского субтипа, который вызывает болезнь, обычно протекающую в мягкой форме.

В случае укуса зараженного клеща для экстренной профилактики невакцинированного пациента используют препараты противоклещевого иммуноглобулина, которые представляют собой концентрированный раствор очищенной фракции иммунных белков (антител), выделенных из плазмы или сыворотки крови доноров, имеющих иммунитет к этому заболеванию. Считается, что его введение в первые три дня после присасывания клеща снижает вероятность развития инфекции.

Однако этот метод, с одной стороны, намного менее эффективен по сравнению с вакцинацией. С другой стороны, существует риск негативных побочных эффектов от введения препарата, получаемого из донорской крови. Так, в странах Европейского союза уже отказались от использования противоклещевого иммуноглобулина из-за возможного развития так называемого антителозависимого усиления инфекции – ​этот феномен еще требует дальнейшего изучения (Ruzek et al., 2019).

Однако в нашей стране использование противоклещевого иммуноглобулина оправданно, так как в Сибири и на Дальнем Востоке распространены самые опасные штаммы возбудителя. Но есть и хорошая новость: отказаться от использования компонентов донорской крови человека или животных позволяет разработка новосибирского Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.

Ученые встроили фрагмент антитела мыши, прочно связывающий вирусную частицу, в антитело человека, получив в результате белок, эффективно нейтрализующий патоген. Такие гибридные антитела можно производить с помощью стандартных биотехнологических методов. Доклинические испытания нового биотехнологического препарата успешно закончены: чистые «антитела» благополучно защитили зараженных лабораторных мышей от вирусов клещевого энцефалита, принадлежащих к дальневосточному, сибирскому и европейскому субтипам. Так что есть шанс, что уже в ближайшем будущем заболевание клещевым энцефалитом станет не таким опасным для жизни.

Несмотря на то что исследования клещевого энцефалита проводятся уже много десятилетий, заболеваемость им в ряде регионов, в частности в Сибирском, остается по-прежнему одной из самой высоких на территории России. Клещевой энцефалит и сегодня является в нашей стране одной из наиболее социально значимых природно-очаговых вирусных инфекций, учитывая, что именно у нас распространены особо патогенные штаммы вируса.

Исследования последних лет выявили новые генетические варианты вируса, которые вызывают тяжелые формы заболевания у человека и могут не выявляться современными диагностическими тест-системами. По этой причине крайне важно продолжать исследования генетического разнообразия возбудителей, чтобы улучшать существующие и разрабатывать новые системы диагностики, позволяющие выявлять широкий спектр генетических модификаций вируса. Кроме того, обнаружение участков в вирусном геноме, ответственных за патогенные свойства, может позволить в будущем создавать диагностические средства для прогнозирования тяжести заболевания у человека, который подвергся укусу зараженного клеща.

На основе результатов генетических исследований вируса клещевого энцефалита уже сейчас можно проводить мониторинговые исследования, чтобы выявлять территории с высоким риском заражения людей и заранее оценивать тяжесть заболевания на тех или иных территориях.

Кроме того, на сегодня единственным надежным способом предотвращения клещевого энцефалита является вакцинация. При этом в настоящее время все чаще поднимается вопрос, насколько штаммы, на основе которых создаются все современные вакцины против вирусов, соответствуют реальным генетическим вариантам возбудителей. И только регулярный генетический мониторинг способен на него ответить, что сегодня наглядно демонстрирует ситуация с новым коронавирусом.

Вотяков В. И., Злобин В. И., Мишаева Н. П. Клещевые энцефалиты Евразии (вопросы экологии, молекулярной эпидемиологии, нозологии, эволюции). Новосибирск: Наука, 2002. 438 с.

Зильбер Л. Весенний (весенне-летний) эпидемический клещевой энцефалит // Архив биол. наук. 1939. Т. 56(2).

Злобин В. И., Беликов С. И., Джиоев Ю. П. и др. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита. Иркутск: РИО ВСНЦ СО РАМН, 2003. 272 c.

Иерусалимский А. П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. Новосибирск, 2001. 258 с.

Коренберг Э. И., Помелова В. Г., Осин Н. С. Природноочаговые инфекции, передающиеся иксодовыми клещами. М.: ООО «Комментарий», 2013. 464 с.

Погодина В. В., Фролова М. П., Ерман Б. А. Хронический клещевой энцефалит. Этиология, иммунология, патогенез. Новосибирск: Наука, 1986. 231 с.

Сомова Л. М., Фролова М. П., Погодина В. В. и др. Патология нейроинфекций, вызываемых вирусами комплекса клещевого энцефалита: монография-атлас. М.: ООО «СИНТЕРИЯ», 2018. 360 с.

Якименко В. В., Малькова М. Г., Тюлбко Ж. С. и др. Трансмиссивные вирусные инфекции Западной Сибири (региональные аспекты эпидемиологии, экологии возбудителей и вопросы микроэволюции). Омск: Издательский центр «КАН», 2019. 312 с.

Dobler G., Erber W., Bröker M., Schmitt H. J., eds. The TBE Book. 2nd ed. Singapore: Global Health Press, 2019. DOI: 10.33442/978-981-14-0914-1_11.