Синдром Ретта

Синдром Ретта

Синдром Ретта, что это такое? Причины и лечение
Синдром Ретта – прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы, названное по имени ученого, который впервые описал эту патологию.

Диагностируется синдром в течение первых 2-х лет жизни ребенка, причем возникает он обычно у детей при нормально протекающей беременности, родах и полноценном развитии в первые месяцы жизни (иногда до 1,5 лет). Затем происходит остановка развития и регресс всех форм психической деятельности, что сопровождается возникновением аутизма, моторной стереотипии, прогрессирующего моторного снижения. В последующем это заболевание приводит к инвалидности и даже к смерти.

Основными проявлениями болезни являются обратное развитие уже приобретенных двигательных и речевых навыков в возрасте от 1,5 до 3-4 лет, повторяющиеся стереотипные и неконтролируемые движения рук, умственная отсталость.

Синдром Ретта, причины

Развитие заболевания обусловлено мутацией генов в X-хромосоме. Синдром Ретта может быть как наследственной, так и, чаще всего, спонтанно возникшей патологией. Конкретная локализация измененных генов в так называемой «женской» хромосоме способствует тому, что заболевание диагностируется, в основном, у девочек. Развитие же синдрома Ретта у мальчиков отмечается очень редко, поскольку они получают от родителей две различные хромосомы – X и Y.

Если мутация генов произошла у отца, дети мужского пола в такой семье рождаются без патологии. Получая же от матери измененную хромосому, мальчики могут погибнуть, еще находясь в ее организме либо в первые месяцы жизни. При этом они не успевают достигнуть того возраста, когда начинают возникать первые признаки заболевания. В редких случаях выживаемости синдром Ретта у мальчиков проявляется практически теми же симптомами, что и у девочек.

Этиология заболевания

Было выдвинуто несколько версий относительно развития этого синдрома. По утверждениям некоторых ученых, синдром Ретта представляет собой генную мутацию, возникающую при формировании ребенка в утробе матери. Подобное генное отклонение обусловлено наличием большого числа кровных связей в генетической родословной ребенка.

По мнению других специалистов, возникновение синдрома Ретта зависит от хромосомных аномалий, которые выражаются в виде ломкого участка в коротком плече X -хромосомы. По предположениям ученых, именно этот участок отвечает за формирование патологии. Хотя и были обнаружены вероятные причины заболевания, но исследовать всю область X -хромосомы не удалось и не выяснен участок развития синдрома Ретта.

Поломка в X -хромосоме приводит к необратимым изменениям в головном мозгу, вызывая полное прекращение развития и роста ребенка примерно в возрасте четырех лет. Но в каждом случае возраст строго индивидуален. Из-за полной остановки развития головного мозга начинает страдать весь организм. Возникают проблемы со связками, суставами, начинают атрофироваться мышцы, появляются приступы эпилепсии, прекращают развиваться внутренние органы.

Хотя от такой патологии обычно страдают девочки, но в мире было зафиксировано несколько случаев наличия заболевания у мальчиков. Но это исключение из правил, так как синдром Ретта у мальчиков несовместим с жизнью.

Причины

Примерно 99% случаев заболевания спонтанны, дефектный ген может появиться «из ниоткуда». Семейная передача синдрома Ретта встречается менее чем в 1%. Бывали случаи, когда недуг передавался от здоровой матери или матери, имеющей не полностью дефектный ген. Новые мутации в 70% случаев происходят из половых клеток отца.

Причиной деградации является мутация гена MЕСР2 на плече Х-хромосомы, отвечающего за синтез белка, который должен подавляться со временем, но из-за того, что ген поврежден, этого не происходит, впоследствии мозговые структуры развиваются неправильно.

Причины РАС

Точная причина расстройства аутистического спектра (РАС) в настоящее время неизвестна. Оно может возникать в результате генетической предрасположенности, экологических или неизвестных факторов, то есть РАС не является этиологически однородным. Вероятно, существует множество подтипов РАС, каждый из которых имеет различное происхождение.

Генетика

Предполагается, развитие РАС во многом связано с влиянием генетических факторов. В поддержку генетики как причины можно добавить результаты исследований, показывающие, что РАС чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, что, скорее всего, вызвано генетическими различиями, связанных с Y-хромосомой [14]. В пользу теории говорят также исследования близнецов с РАС, которые определили показатели конкордантности (конкордантность — наличие определённого признака у обоих близнецов) для монозиготных (60–90%) и дизиготных (0–10%) близнецов [15]. Высокая конкордантность в парах монозиготных близнецов и существенно более низкая конкордантность в парах дизиготных близнецов свидетельствуют о значительной роли генетических факторов. В исследовании, проведенном в 2011 году, почти 20% младенцев со старшим биологическим братом с РАС также имели РАС, а если таких старших братьев было несколько, то вероятность иметь диагноз РАС была еще выше [16].

Исследователи подсчитали, что существует 65 генов, которые считают сильно связанными с аутизмом, и 200 генов, которые связаны с этим диагнозом слабее [17]. Полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) подтверждает вклад общей аллельной дисперсии в РАС, включая однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism, SNP) и вариации числа копий генов (copy number variation, CNV) [18]. При обследовании родителей пациентов обнаружили большой вклад de novo CNV в РАС [19] (de novo мутации, или вариации — это мутации, которых не было ни у кого из членов семьи и появившиеся впервые у пациента). По данным на 2014 генные мутации de novo и CNV влияют на возникновение заболевания примерно в 30% случаев [20]. Анализ данных 1000 семей в 2011 году связывал два хромосомных региона, 7q11.23 и 16p11.2, с аутизмом [21], но в 2015 году Сандерс и его коллеги при исследовании 10 220 человек из 2 591 семей показали [17], что CNVs еще в четырех регионах с одинаковой вероятностью могут быть настоящими кандидатами в вариации, связанные с аутизмом. В сентябре 2018-го вышла статья, в которой сообщается, что японцы с аутизмом и шизофренией имеют перекрывающиеся CNV [22]. Недавние исследования когорт РАС сообщают об относительно высоких скоростях мутаций de novo в некодирующих областях генома, а также о небольших мутациях экзома, то есть кодирующих областей генома, которые включают как известные, так и ранее необнаруженные гены-кандидаты в связанные с РАС (рис. 5) [23], [24].

Рисунок 5. Генетические нарушения, ассоциированные с РАС

Нейробиологические факторы

Генетические аномалии могут приводить к аномальным механизмам развития мозга, что в свою очередь приводит к его структурным и функциональным, а также когнитивным и нейробиологическим нарушениям. Нейробиологические различия, связанные с диагнозом РАС, включают структурные и функциональные патологии головного мозга, в том числе:

• увеличенное серое вещество в лобной и височной долях [25];
• уменьшенное белое вещество по сравнению с серым веществом в подростковом возрасте [26];
• анатомические и функциональные различия в мозжечке и лимбической системе [26].

Исследователи в 2018 году обнаружили, что мальчики с РАС имеют меньшую фрактальную размерность (мера структурной сложности объекта) в правой части мозжечка, чем здоровые дети [27].

Некоторые исследования сосредоточены на гипотезе о том, что нарушенные взаимодействия между областями мозга являются главной причиной развития РАС [28], в то время как другие исследователи изучают молекулярные причины, такие как нарушения работы определенных типов нейронов (например, зеркальных нейронов) или нарушения нейротрансмиссии (передачи сигнала между нейронами) [29].

Другие причины

Все больше и больше исследователей пишут об экологических причинах, которые могут вносить свой вклад в аутизм. В исследованиях был выявлен ряд потенциально опасных веществ, которые могут быть связаны с развитием РАС: свинец, полихлорированные дифенилы (ПХД), инсектициды, автомобильные выхлопы, углеводороды и антипирены [25], однако пока ни для одного из этих веществ не было доказано наличие триггерного влияния на возникновение РАС.

Также возрастает интерес к роли иммунной системы в этиологии болезни. В июне 2018 сообщили, что 11,25% детей с РАС имеют пищевые аллергии, что значительно выше, чем 4,25% детей, страдающих аллергией без данного диагноза, что можно добавить к растущему набору доказательств, указывающих на иммунологическую дисфункцию, как возможный фактор риска для РАС [30].

Также недавно выходили исследования, которые связывали недостатки в диете беременных матерей и наличие повышенного уровня пестицидов в крови, с наличием диагноза РАС у их детей [31–33].

Причины

Ретт вызван мутациями (изменениями или структурными дефектами) в гене MECP2 (произносится как «mec-pi-tu»), который находится на Х-хромосоме, в котором содержится информация о важности Х-хромосомы в этом беспорядке).

В 1999 году ученые определили ген, который, как полагают, контролирует функции других генов. При нормальном функционировании ген MECP2 содержит инструкции по синтезу белка, называемого метиловым цитозиновым связыванием 2 (MeCP2), действует как один из многих биохимических переключателей, сообщающий другим генам, когда прекращать работу и производство собственных белков.

Поскольку ген MECP2 не работает правильно у людей с синдромом Ретта, образуются небольшие количества указанного белка. Отсутствие белка заставляет другие гены активироваться и оставаться активными на неправильных стадиях, вызывая избыточное количество белка.

В долгосрочной перспективе это приводит к проблемам нервно-развивающего характера, особенным для этого расстройства.

У семидесяти и восьмидесяти процентов девочек, диагностированных синдромом Ретта, есть генетическая мутация типа MECP2. Ученые полагают, что от 20 до 30 процентов оставшихся случаев вызваны мутациями в других частях гена, которые еще не были идентифицированы, поэтому продолжают исследовать другие мутации.

Как узнать о риске аутизма у ребенка до и во время беременности?

На этапе планирования беременности пара может пройти синхронное сравнительное секвенирование. Исследование оценивает генетический материал будущих отца и матери на риск носительства каких-либо наследственных заболеваний.

Во время беременности наличие крупных хромосомных нарушений, в том числе тех, что вызывают РАС, можно проверить при помощи неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ).

Предупредить заболевание, если выявлено нарушение, возможно.

Паре, у которой родился ребенок с аутизмом, тоже не стоит отчаиваться. Да, очень тяжело любящим маме и папе не иметь возможности даже обнять своего ребенка, поскольку дотрагивание приводит к травме. Но они могут родить и здорового малыша.

Если причиной стало хромосомное нарушение, риск повторения в семье чаще всего минимальный — общепопуляционный.

Если нарушение связано с мутациями генов, все зависит от того, какие именно мутации найдены. А оценить риски и объяснить шансы поможет генетик.

Синдром Аспергера

Синдром Аспергера – это еще один вид аутизма, относящийся к общим нарушениям развития ребенка. Среди больных 80 процентов составляют мальчики. На одну тысячу детей приходится 7 случаев заболевания этим синдромом. Признаки заболевания начинают проявляться с 2 – 3 лет, но окончательный диагноз чаще всего ставится в 7 – 16 лет.
Среди проявлений синдрома Аспергера выделяются три основных характеристики нарушения психофизиологического состояния ребенка.

Основными характеристиками синдрома Аспергера являются:

• нарушения социального характера;
• особенности интеллектуального развития;
• нарушения сенсорики (чувствительности) и моторики.

Нарушения социального характера
Нарушения социального характера вызваны отклонениями в невербальном поведении. Из-за своеобразных жестов, мимики и манер дети с синдромом Аспергера не способны устанавливать контакт с другими детьми или взрослыми. Они не могут сопереживать другим и не способны выражать свои чувства. В детском саду такие дети не заводят друзей, держаться обособленно, не участвуют в общих играх. По этой причине их причисляют к эгоцентричным и черствым личностям. Социальные трудности возникают также из-за непереносимости чужих прикосновений и визуального контакта глаза в глаза.

При взаимодействии со сверстниками дети с синдромом Аспергера стараются навязывать свои правила, не принимая чужие идеи и не желая идти на компромиссы. В ответ на это окружающие не желают более вступать в контакт с такими детьми, усугубляя их социальную изоляцию. Это приводит к появлению депрессии, суицидальным наклонностям и различным видам зависимости в подростковом периоде.

Особенности интеллектуального развития
Синдром Аспергера характеризуется относительной сохранностью интеллекта. Для него не характерны грубые задержки развития. Дети с синдромом Аспергера способны оканчивать образовательные учреждения.

К особенностям интеллектуального развития детей с синдромом Аспергера относятся:

• нормальный или выше среднего интеллект;
• отличная память;
• отсутствие абстрактного мышления;
• не по годам развитая речь.

При синдроме Аспергера интеллектуальный коэффициент обычно соответствует норме или даже выше. Но у больных детей появляются трудности с абстрактным мышлением и осмыслением информации. Многие дети обладают феноменальной памятью и широкими познаниями в интересующей их области. Но часто они не способны воспользоваться этой информацией в нужных ситуациях. Несмотря на это, дети с Аспергером становятся очень успешными в таких областях как история, философия, география. Они полностью отдаются своему делу, становясь фанатичными и зацикливаясь на мельчайших деталях. Такие дети постоянно находятся в каком-то своем мире мыслей и фантазий.

Другой особенностью интеллектуального развития при синдроме Аспергера является быстрое речевое развитие. К 5 – 6 годам речь ребенка уже отлично развита и поставлена правильно грамматически. Темп речи медленный или ускоренный. Ребенок говорит монотонно и с неестественным тембром голоса, употребляя множество речевых шаблонов в книжном стиле. Рассказ об интересующем предмете может быть долгим и очень подробным, вне зависимости от реакции собеседника. Но разговор на любые темы вне области их интересов дети с синдромом Аспергера поддержать не могут.

Нарушения моторики и сенсорики
Нарушение сенсорики при синдроме Аспергера включает в себя повышенную восприимчивость к звукам, визуальным раздражителям и тактильным стимулам. Дети избегают чужих прикосновений, громких звуков улицы, яркого света. У них появляются навязчивые страхи перед стихиями (снегом, ветром, дождем).

К основным нарушениям моторики у детей с синдромом Аспергера относятся:

• нарушение координации;
• неуклюжая походка;
• трудности в завязывании шнурков и застегивании пуговиц;
• неаккуратный почерк;
• двигательные стереотипы.

Излишняя чувствительность проявляется также в педантичности и стереотипности поведения. Любые изменения в устоявшемся режиме дня или привычном деле вызывают тревогу и панику.